▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

NETSPOT 40 mcg, trousse pour préparation radiopharmaceutique

Novartis Pharma Schweiz AG

Composition

Principe actif: Oxodotréotide, 40 mcg

Excipients:

Flacon 1 (poudre pour solution injectable) :

1,10-phénantroline 5 mcg

Acide gentisique 6 mcg

Mannitol 20 mg

Flacon 2 (tampon de réaction) :

Acide formique 60 mg

Hydroxyde de sodium  56.5 mg

Eau pour préparation injectable qsp 1 ml

Produit radiomarqué :

Après reconstitution et radiomarquage, la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide contient également de l'acide chlorhydrique issu de l'éluat du générateur.

Tableau 1: Spécifications du produit radiomarqué:

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

NETSPOT est une trousse de radiomarquage contenant des composants non radioactifs utilisés pour fabriquer un produit radiopharmaceutique avec une solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) avant administration à l'homme par voie intraveineuse.

Cette trousse pour préparation radiopharmaceutique contient:

- 1 flacon de poudre blanche lyophilisée pour solution injectable de 40 µg de oxodotréotide

- 1 flacon contenant une solution limpide et incolore de tampon de réaction

Après marquage au gallium (⁶⁸Ga) et ajustement du pH avec le tampon de réaction, le flacon 1 contient une solution tamponnée, limpide, incolore, apyrogène et stérile de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide à une activité maximum de 218 MBq/ml (5,89 mCi/ml) avec un pH compris entre 3.2 - 3.8.

Indications/Possibilités d’emploi

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

NETSPOT, après radiomarquage au gallium (⁶⁸Ga), est indiqué pour l'imagerie par tomographie d'émission de positons (TEP) afin de localiser les tumeurs neuroendocrines (TNE) surexprimant les récepteurs de la somatostatine.

Posologie/Mode d’emploi

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne peuvent être utilisés que par des médecins qualifiés ayant suivi une formation spécifique et sachant utiliser et manipuler des radionucléides en toute sécurité et dont l'expérience et la formation ont été approuvées par les autorités gouvernementales compétentes pour la délivrance d'autorisations à utiliser des radionucléides, ou sous le contrôle de tels professionnels de santé.

Posologie usuelle

Chez les patients adultes, une dose minimum de 100 MBq est nécessaire pour une imagerie de qualité, avec un ajustement supplémentaire basé sur le poids de 2 MBq/kg± 10%. La dose totale ne devra pas dépasser 200 MBq.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique/rénale

L'utilisation du gallium (68Ga) oxodotréotide chez les patients avec une fonction rénale/hépatique diminuée n'a pas été particulièrement étudiée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, une élimination plus lente avec une activité de bruit de fond plus importante du gallium (68Ga) oxodotreotide doivent être anticipées. Cela pourrait réduire le taux de détection des petites tumeurs.

Patients âgés

Il n'existe aucune étude disponible montrant que les sujets âgés de 65 ans et plus répondent différemment des patients plus jeunes. D'autres rapports d'expérience clinique n'ont pas mis en évidence de différences dans les réponses entre les patients plus jeunes et plus âgés.

Enfants et adolescents

L'efficacité de l'imagerie TEP au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs neuroendocrines est basée sur l'extrapolation d'études chez l'adulte, d'études démontrant la capacité du gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide à se lier aux récepteurs de la somatostatine (voir rubrique Propriétés/Effets), et d'une étude publiée d'imagerie TEP au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs exprimant les récepteurs de la somatostatine. Le profil de sécurité du gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide est similaire chez les patients adultes et pédiatriques atteints de tumeurs exprimant les récepteurs de la somatostatine.

L'activité à administrer chez les enfants et les adolescents peut être calculée conformément aux recommandations du groupe de travail pédiatrique de l'Association Européenne de Médecine Nucléaire (EANM) selon la formule ci-après: activité administrée [MBq] = 12.8 × facteur multiplicatif (indiqué dans le Tableau 2 ci-dessous), sans passer en-dessous du seuil d'activité minimale de 14 MBq (selon la carte de dosage de l'EANM pour les peptides marqués au ⁶⁸Ga).

Tableau 2: Activité à administrer recommandée pour les patients pédiatriques

Mode d'administration

Administration par voie intraveineuse (bolus) après reconstitution avec l'éluat de chlorure de ⁶⁸Ga issu d'un générateur Germanium 68/Gallium 68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) et la solution tampon de réaction (voir la section Remarques concernant la manipulation, rubrique Remarques particulières).

Préparation du patient

Les patients doivent boire une quantité d'eau suffisante pour garantir une hydratation adéquate avant l'administration du gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide.

Apres l'examen TEP

Les patients doivent boire et uriner fréquemment pendant les premières heures suivant l'administration pour réduire l'exposition aux rayonnements.

Acquisition des images

Pour l'imagerie TEP au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide, l'acquisition des images est effectué par balayage du corps entier  du crâne jusqu'à la mi-cuisse. Les images peuvent être acquises 40 à 90 minutes après l'administration intraveineuse du gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide. L'heure de début et la durée de de l'acquisition d'images devraient être adaptés selon l'équipement utilisé, le patient et les caractéristiques de la tumeur afin d'obtenir la meilleure qualité d'image possible.

Interprétation des images

Le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide se lie aux récepteurs de la somatostatine. Les images TEP obtenues avec le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide reflètent la présence et la densité des récepteurs de la somatostatine dans les tissus en fonction de l'intensité des signaux. Les tumeurs qui ne portent pas de récepteurs de la somatostatine ne pourront pas être visualisées. Une augmentation de la fixation dans les tumeurs n'est pas spécifique aux TNE (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Exposition aux rayonnements

Les estimations de doses de rayonnement absorbées par activité injectée pour les organes et tissus chez les patients adultes après un bolus intraveineux de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide sont illustrées dans le Tableau 3. Les estimations de doses de rayonnement efficaces par activité injectée chez les patients adultes et pédiatriques après un bolus intraveineux de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide sont illustrées dans le Tableau 4.

La dose de rayonnement efficace résultant de l'administration d'une activité de 150 MBq (4.05 mCi) [dans la gamme de doses d'injection recommandées pour le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide] chez un adulte pesant 75 kg est d'environ 3.15 mSv. Pour une activité administrée de 150 MBq (4.05 mCi), la dose de rayonnement typiquement délivrée aux organes critiques, c'est-à-dire la paroi de la vessie, la rate, les reins/surrénales, sont respectivement d'environ 14.70, 16.35, 13.95 et 12.90 mGy. Chez les patients présentant des troubles de la rate (p. ex., splénectomie ou splénose), des fixations et des doses de rayonnement plus élevées dans les autres organes et tissus pathologiques peuvent survenir car la rate présente une des fixations physiologiques les plus élevées (voir rubrique Risque de mauvaise interprétation de l'image et rubrique Posologie/Mode d'emploi).

La dose de rayonnement reçue lors d'un examen avec un tomodensitomètre (TDM) est de maximum 4.3mSv [50-80 mGy DLP/faible dose] pour un corps entier. La dose totale théorique associée à une procédure d'imagerie TEP/TDM est donc estimée à 7.45 mSv.

1. Données physiques

Constante gamma: 0.67 mrem/h par mCi à 1 mètre [1.8E-4 mSv/h par MBq à 1 mètre]

Activité spécifique: 4.1E7 Ci/g [1.51E18 Bq/g] max

2. Protection

Plomb [Pb]  Couche de demi-atténuation:  6 mm (0.24 pouces)

Couche d'atténuation au dixième: 17 mm (0.67 pouces)

Tableau 3: Estimations des doses de rayonnement absorbées par activité injectée pour des organes et tissus sélectionnés chez les patients adultes après injection d'une dose de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide

Tableau 4: Estimations des doses de rayonnement efficaces par activité injectée après injection d'une dose de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide

* Dose estimée basée sur l'activité administrée de 180 MBq à un patient de 68 kg.

Le Tableau 3 illustre comment se situe la dose efficace par activité injectée par rapport aux habitudes de l'organisme dans des modèles informatiques de patients adultes et pédiatriques.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou à l'un des composants du produit radiopharmaceutique marqué.

Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n'a pas été exclue.

Mises en garde et précautions

Possibilité de réactions d'hypersensibilité ou anaphylactiques

En cas de réaction d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convient d'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d'intubation trachéale.

Risque de mauvaise interprétation de l'image

La fixation du gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide reflète le niveau de densité des récepteurs de la somatostatine dans les TNE. Cependant, la fixation peut aussi être observée dans une variété d'autres types de tumeurs (p.ex celles dérivées du tissu de crête neuronale). Une augmentation de fixation peut également être observée dans d'autres conditions pathologiques (p.ex. maladie thyroïdienne ou inflammation subaiguë) ou pourrait survenir en tant que variante physiologique normale (p.ex. processus unciné du pancréas).

La rate présente une des fixations physiologiques les plus élevées, par conséquent la présence de troubles de la rate (p.ex. splénectomie ou splénose) est un élément pertinent à prendre en compte pour l'interprétation précise des images de TEP au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide (voir rubrique Exposition aux rayonnements). Les images de TEP au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide doivent être interprétées visuellement et la fixation peut nécessiter une confirmation par des examens histopathologiques ou autres (voir section Interprétation des images, rubrique Posologie/Mode d'emploi).

Un hypercorticolisme endogène à long terme (p.ex. syndrome de Cushing) peut réguler négativement l'expression du récepteur de la somatostatine et avoir une influence négative sur les résultats d'imagerie du récepteur de la somatostatine avec le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide. Par conséquent, il convient de tenter de normaliser les taux de cortisol avant de réaliser la TEP au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide chez les patients présentant une TNE gastroentéropathique (GEP) ou un hypercorticolisme.

Risque de rayonnement

Le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide contribue à l'exposition globale cumulée du patient à long terme. L'exposition cumulée à long terme au rayonnement est associée à une augmentation du risque de cancer. Veiller à une manipulation et à des procédures de reconstitution de la préparation sûres afin de protéger les patients et les travailleurs des soins de santé de toute exposition involontaire au rayonnement (voir section Mode d'administration, rubrique Posologie/Mode d'emploi).

Il est recommandé d'éviter tout contact étroit entre le patient et les jeunes enfants pendant les 12 heures suivant l'injection.

Bénéfice individuel/justification du risque

Chez tous les patients, l'exposition aux radiations doit être justifiée par le bénéfice diagnostique attendu. La dose de rayonnement doit dans tous les cas être la plus faible possible pour obtenir le diagnostic recherché.

Mises en garde spécifiques

Selon le moment du conditionnement en seringue pour injection au patient, la teneur en sodium peut dans certains cas être supérieure à 1 mmol. Il convient d'en tenir compte chez les patients qui suivent un régime hyposodé.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir la section Remarques concernant la manipulation, rubrique Remarques particulieres.

Interactions

Les analogues de la somatostatine non radioactifs sont en concurrence pour la liaison aux mêmes récepteurs de la somatostatine que le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide. Réaliser l'imagerie TEP des patients au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide juste avant l'administration de la dose suivante d'analogues de la somatostatine à longue durée d'action, pour permettre une période d'élimination d'un minimum de 3 à 4 semaines. Chez des patients souffrant d'une pathologie fonctionnelle des analogues de la somatostatine à courte durée d'action peuvent être utilisés jusqu'à 24 heures avant l'imagerie au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide.

Il existe des preuves que les corticoïdes peuvent induire une régulation négative des récepteurs de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). L'administration répétée de doses élevées de glucocorticoïdes avant l'administration de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide peut entraîner une expression du récepteur SSTR2 insuffisante pour visualiser de manière adéquate les TNE exprimant le récepteur de la somatostatine.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Il convient d'exclure toute grossesse avant l'administration du produit. Toute femme n'ayant pas eu des règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans l'incertitude quant à une éventuelle grossesse, (absence de règles, règles irrégulières, etc.), d'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants (si elles existent) doivent être envisagées.

Grossesse

Aucune donnée avec du gallium (Ga⁶⁸) oxodotréotide chez la femme enceinte n'est disponible concernant les risques associés à l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse. Cependant, tous les produits radiopharmaceutiques avec du gallium (Ga⁶⁸) oxodotréotide peuvent exposer le fœtus à des rayonnements et lui nuire. Par conséquent, seuls les examens essentiels doivent être réalisés.

Aucune étude de reproduction sur l'animal n'a été conduite avec du gallium (Ga⁶⁸) oxodotréotide.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur la présence de gallium (Ga⁶⁸) oxodotréotide dans le lait maternel, l'effet sur l'enfant allaité, ou l'effet sur la production du lait. Les bénéfices de l'allaitement sur le développement de l'enfant et sur sa santé doivent être considérés parallèlement au besoin clinique de la mère pour une injection de gallium (Ga⁶⁸) oxodotréotide et les effets secondaires d'une injection de gallium (Ga⁶⁸) oxodotréotide sur l'enfant nourrit au sein ou d'une maladie maternelle sous-jacente.

Avant toute administration d'un produit radiopharmaceutique pendant l'allaitement, il convient d'envisager de repousser le traitement avec le produit radiopharmaceutique après l'arrêt de l'allaitement, car la radioactivité est éliminée dans le lait maternel. Si un traitement est nécessaire, l'allaitement doit être interrompu 12 heures et le lait tire doit être jeté.

Les contacts rapprochés avec des nourrissons doivent être limités pendant les 12 heures qui suivent l'administration.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

La sécurité du gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide a été évaluée dans trois études monocentriques (voir section Efficacité et sécurité clinique, rubrique Propriétés/Effets) et dans une analyse de la littérature scientifique.

Expérience après commercialisation relative à la sécurité:

Des nausées passagères sans gravité, des vomissements, et des réactions au point d'injection ont été reportés après l'administration de NETSPOT.

L'exposition aux radiations ionisantes est liée à l'induction de cancer et au développement potentiel d'anomalies héréditaires. Comme la dose efficace est d'environ 4.5 mSv lorsque l'activité maximale recommandée de 200 MBq est administrée, la probabilité de survenue de développement de cancers et d'anomalies héréditaires est faible (voir section Mises en garde et precautions, Risque de rayonnement).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surexposition aux rayonnements, l'élimination du radionucléide de l'organisme doit être facilitée par une hydratation renforcée et par des mictions fréquentes pour réduire la dose absorbée par le patient autant que possible. Un diurétique peut également être envisagé. La dose délivrée au patient devrait être mesurée ou tout au moins estimée.

Propriétés/Effets

Code ATC: Aucun

Propriétés physiques

Le gallium (⁶⁸Ga) décroît avec une demi-vie de 68 min pour donner du zinc (⁶⁸Zn) stable:

• 89 % par émission de positons d'une énergie moyenne de 836 keV suivie par des rayonnements photoniques de 511 keV (178 %),

• 10 % par capture d'électrons orbitaux (rayons X ou émissions Auger) et

• 3 % par 13 transitions gamma de 5 niveaux d'excitation.

Le Tableau 5 - Tableau 7 illustrent les données principales relatives à l'émission de radiations, l'atténuation du rayonnement par blindage au plomb et la décroissance physique du ⁶⁸Ga.

Tableau 5: Données principales sur l'émission de radiations (> 1 %)

Tableau 6: Atténuation des photons de 511 keV par un blindage en plomb (Pb)

Tableau 7: Décroissance radioactive du gallium (⁶⁸Ga)

Mécanisme d'action

Le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide se lie aux récepteurs de la somatostatine, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs de sous-type 2 (sstr2). Il se lie aux cellules qui expriment les récepteurs de la somatostatine telles que les cellules malignes qui surexpriment les récepteurs sstr2. Le gallium (⁶⁸Ga) est un radionucléide émettant des β+ avec un rendement d'émission qui permet l'imagerie par tomographie d'émission de positons (TEP).

La relation entre les concentrations plasmatiques de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide et le succès de l'imagerie n'a pas été étudiée dans des études cliniques.

Pharmacodynamique

Avec cette activité, les quantités de substance active (oxodotréotide) sont du niveau du microgramme ce qui n'implique aucun effet pharmacodynamique au sens classique.

Efficacité clinique

L'efficacité de NETSPOT a été établie au cours de trois études ouvertes monocentriques (Études A-C).

Dans l'étude A, des tests d'imagerie TEP avec le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide ont été effectués chez 97 patients adultes (moyenne d'âge de 54 ans; 41 hommes et 56 femmes) atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) suspectées ou confirmées. Les images obtenues avec le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide ont été interprétées par deux lecteurs indépendants ignorant les informations cliniques. Les interprétations ont été comparées aux images de tomodensitométrie (CT) et/ou résonance magnétique (RM) et aux images obtenues avec l'indium (¹¹¹In) pentetréotide par tomographie par émission monophotonique (SPECT) au cours des 3 années précédentes. Chez 74 des 78 patients pour lesquels des images CT et/ou RM ainsi que des images avec l'indium (¹¹¹In) pentetréotide étaient disponibles, les résultats de la TEP avec le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide concordaient avec les images de tomodensitométrie et de RM. Sur les 50 patients présentant des TNE localisées par imagerie CT et/ou RM, le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide était positif chez 48 patients dont 13 patients chez lesquels l'indium (¹¹¹In) pentetréotide était négatif. Le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide était négatif chez 26 des 28 patients chez lesquels l'imagerie CT et/ou RM était négative.

L'étude B était une étude publiée qui comprenait 104 patients (moyenne d'âge de 58 ans; 52 hommes et 52 femmes) atteints de TNE suspectées en raison de symptômes cliniques, de taux élevés de marqueurs tumoraux, ou de tumeurs indéterminées évocatrices de TEN. La performance diagnostique de la TEP au gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide pour localiser les zones des tumeurs a été évaluée rétrospectivement en utilisant un standard de référence: histopathologie (n=49) ou suivi clinique s'étalant jusqu'à 5 mois (n=55). Les images étaient interprétées par consensus entre deux lecteurs sur site qui étaient informés des renseignements cliniques. Les zones de TNE ont été localisées par le standard de référence chez 36 patients (tous par histopathologie). Parmi ceux-ci, le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide était positif, c.-à-d. identifiant correctement une zone de TNE chez 29 patients et faussement négatif chez sept patients. Chez 68 patients ne présentant pas de TNE identifiées avec le standard de référence, les images étaient négatives chez 61 patients et faussement positives chez sept patients.

L'étude C était une étude publiée qui comprenait 63 patients (moyenne d'âge de 58 ans; 34 hommes et 29 femmes) atteints de TNE récidivantes et qui utilisait les mêmes standards de référence que ceux décrits dans l'étude B. Les images obtenues avec le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide ont été interprétées par deux lecteurs du centre indépendants ignorant les informations cliniques. Le lecteur 1 a localisé correctement les TNE chez 23 des 29 patients positifs avec le standard de référence et le lecteur 2 a localisé correctement les TNE chez 22 de ces patients. Chez 34 patients ne présentant pas de TNE identifiées avec le standard de référence, les interprétations étaient correctes chez 29 patients pour le lecteur 1 et chez 32 patients pour le lecteur 2.

Pharmacocinétique

Distribution

Le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide est distribué à tous les organes exprimant les sstr2 tels que l'hypophyse, la thyroïde, la rate, les surrénales, les reins, le pancréas, la prostate, le foie, et les glandes salivaires. Il n'y a pas de fixation dans le cortex cérébral ou dans le cœur et les fixations dans le thymus et les poumons sont généralement faibles.

Métabolisme

Des études in vivo de biodistribution/métaboliques chez des rats porteurs de tumeurs ont mis en évidence que la majorité de l'analogue peptidique (oxodotréotide) est excrété par le système rénal, majoritairement sous forme de composé intact.

Les données d'une étude de métabolisme in vitro indiquent que l'analogue peptidique n'est pas métabolisé par les hépatocytes du rat, du chien ou de l'Homme, mais sont rapidement métabolisés par des homogénats de reins du rat, du chien ou de l'Homme.

L'évaluation de la capacité de l'analogue peptidique à inhiber ou induire les enzymes humains CYP450 a montré que le composé n'agit pas comme inhibiteur ou inducteur dans la gamme de concentration testée, laquelle est comprise dans la gamme de concentrations plasmatiques prévisible chez l'Homme.

Les études d'interactions médiées par la P-gp avec une lignée de cellules Caco-2 ont indiqué que l'analogue peptidique ne présente pas d'interaction spécifique avec la P-gp, ni en tant que substrat ni en tant qu'inhibiteur.

L'absence d'effets inhibiteurs ou inducteurs significatifs chez les enzymes CYP450 de l'Homme ainsi que l'absence d'interactions spécifiques avec la P-gp indiquent qu'il est peu probable que l'oxotréotide ait la capacité de provoquer des interactions médicamenteuses significatives sur le plan clinique.

Élimination

Un total de 12 % de la dose injectée est excrété dans les urines dans les premières heures qui suivent l'injection.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique n'a pas été caractérisée chez des patients dont la fonction rénale ou hépatique est réduite.

Enfants et adolescents

Selon les données disponibles, la biodistribution chez les enfants est similaire à celle des adultes. Les données spécifiques sur la pharmacocinétique de Gallium (⁶⁸Ga) oxodotreotide chez les enfants ne sont pas disponibles.

Données précliniques

Aucune étude animale sur la fertilité, l'embryologie, la mutagénicité ou la carcinogénicité à long terme n'a été effectuée avec le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide. Cependant, des études de génotoxicité menées avec une molécule très similaire (mélange

¹⁷⁵Lu oxodotréotide/oxodotréotide) ont démontré que ces composés non-radioactifs n'induisaient pas de mutation du locus de la thymidine kinase (TK) des cellules de lymphome de souris L5178Y in vitro, ni de mutation inversée chez Salmonella typhimurium ou Escherichia coli (à la fois en l'absence ou en présence d'activation métabolique S9).

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits pharmaceutiques.

Conservation

La date et l'heure de péremption sont indiquées sur le conditionnement externe d'origine et sur les flacons. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pour une conservation prolongée, conserver NETSPOT dans son emballage d'origine à une température ne dépassant pas 25°C (ne pas congeler).

Après reconstitution et radiomarquage, conserver la solution de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide en position verticale avec un blindage approprié pour la protection contre le rayonnement, à une température ne dépassant pas 25°C (ne pas congeler), et pendant un maximum de 4 heures. La conservation du produit radiomarqué doit être conforme aux exigences réglementaires relatives aux matières radioactives.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors la portée des enfants.

Concernant la durée de conservation du médicament, voir la section Conservation.

Remarques concernant la manipulation

Instructions pour le marquage

Préparation du médicament

La trousse NETSPOT est distribuée sous forme de 2 flacons (voir rubrique Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité) qui permet la préparation directe de la solution de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide avec l'éluat à partir d'un des générateurs suivants (voir ci-dessous pour les instructions d'utilisation spécifiques de chaque générateur):

•générateur Germanium 68/Gallium 68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) GalliaPharm de Eckert & Ziegler.

•générateur Germanium 68/Gallium 68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) Galli Ad de IRE ELiT (également appelé générateur Germanium 68/Gallium 68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) Galli Eo aux États-Unis)

Le générateur ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga GalliaPharm de Eckert & Ziegler («générateur GalliaPharm») et le générateur Germanium 68/Gallium 68 (68Ge/68Ga) Galli Ad de IRE ELiT  ne sont pas fournis avec la trousse NETSPOT. La sécurité et l'efficacité de la solution injectable du médicament gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide préparée à partir de la trousse NETSPOT ont été établies uniquement lors de l'utilisation d'une solution de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) éluée des générateurs mentionnés ci-dessus.

L'éluat chlorure de gallium (68Ga) issu du générateur, d'une activité nominale maximum de 1850 MBq, doit être utilisé pendant la procedure de reconstitution afin de préparer le gallium (68Ga) oxodotréotide d'une activité maximum de 218 MBq/mL.

Préparer le gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide pour injection intraveineuse selon la procédure aseptique suivante (Image 1 et Image 2):

Mise en place

a. Utiliser un blindage adéquat pour réduire l'exposition au rayonnement.

b. Porter des gants étanches.

c. Vérifier périodiquement (chaque semaine) la fuite de Ge 68 de l'éluat chlorure de gallium (68Ga) par une méthode appropriée. La fuite de Ge 68 et d'autres radionucléides émettant des rayonnements gamma doit être inférieure à 0,001%.

d. Fixer la température du bain-marie sec blindé à 95°C et attendre que la température atteigne le niveau fixé et se stabilise.

e. Préparer les seringues pour les étapes d'élution et de reconstitution d'après le Tableau 8 ci-dessous.

f. Le radiomarquage des molécules porteuses par le chlorure de gallium (⁶⁸Ga) est très sensible à la présence de traces d'impuretés métalliques. Utiliser uniquement des seringues et des aiguilles de seringue permettant de minimiser les niveaux de traces d'impuretés métalliques (p.ex. aiguilles non métalliques ou recouvertes de silicone, non fournies).

g. Utiliser une seringue de 1 ml en plastique avec un espace mort réduit pour mesurer précisément le volume adéquat de tampon de réaction à ajouter pendant la préparation. Ne pas utiliser de seringue en verre.

h. Avant de percer les septums des flacons, enlever la capsule du flacon, nettoyer le dessus du flacon avec de l'alcool pour désinfecter la surface, puis laisser sécher.

Tableau 8 Solutions pour l'élution du générateur et la réaction de radiomarquage

i. Percer le septum du flacon 1 avec une aiguille stérile reliée à un filtre ventilé stérile de 0.2 µm (non fourni) afin de maintenir la pression atmosphérique à l'intérieur du flacon durant la procédure de reconstitution.

j. Suivre les procédures de reconstitution spécifiques au générateur décrites ci-après. Poursuivre ensuite par l'étape d'incubation h.

Reconstitution avec le générateur GalliaPharm de Eckert & Ziegler

•Connecter le raccord Luer mâle de la ligne de sortie du générateur GalliaPharm à une aiguille stérile.

•Connecter le Flacon 1 directement à la sortie du générateur GalliaPharm en poussant l'aiguille à travers le septum en caoutchouc et placer le flacon dans un récipient blindé en plomb.

•Éluer le générateur directement dans le Flacon 1 avec 5 ml d'éluat selon les instructions d'utilisation du générateur GalliaPharm distribué par Eckert & Ziegler, afin de reconstituer la poudre lyophilisée. Effectuer l'élution soit manuellement soit au moyen d'une pompe.

•À la fin de l'élution, déconnecter le générateur du Flacon 1 en retirant l'aiguille du septum en caoutchouc et ajouter immédiatement (ne pas retarder l'ajout de tampon de plus de 10 minutes) le tampon de réaction (0.5 mL) à l'aide de la seringue stérile pré-remplie de 1 ml (la quantité de tampon de réaction a été déterminée dans le Tableau 8).

•Retirer la seringue et le filtre ventilé stérile de 0,2 microns.

Reconstitution avec le générateur Galli Eo de IRE

•Préparer le générateur pour l'élution selon les instructions du fabricant. Connecter une aiguille stérile à la ligne de sortie du générateur, tourner le bouton de 90˚ dans la position de chargement, puis attendre 10 secondes avant de retourner le bouton dans sa position initiale.

•Reconstituter le Flacon 1 avec 3,9 ml d'eau stérile pour préparation injectable préparée comme décrit dans le Tableau 8.

•Ajouter les 0,1 ml de tampon de réaction au Flacon 1 préparé comme décrit dans le Tableau 8.

•Connecter le Flacon 1 à la ligne de sortie du générateur en poussant l'aiguille à travers le septum en caoutchouc.

•Connecter un des deux raccords Luer mâle d'une ligne d'extension stérile à un filtre ventilé stérile de 0,2 micron inséré dans le Flacon 1.

•Assembler une aiguille stérile au deuxième raccord Luer mâle de la ligne d'extension stérile et la connecter à un flacon vide stérile (de minimum 17 ml de volume) en poussant l'aiguille à travers le septum en caoutchouc. L'élution du générateur va démarrer.

•Attendre que l'élution soit terminée (minimum 3 minutes, selon les instructions d'utilisation du fabricant).

•À la fin de l'élution, retirer d'abord l'aiguille du flacon vide afin d'établir la pression atmosphérique dans le Flacon 1, puis déconnecter le Flacon 1 du générateur en retirant l'aiguille du septum en caoutchouc et retirer le filtre stérile ventilé de 0,2 micron du Flacon 1.

Incubation

k.  En utilisant une pince, placer le Flacon 1 dans la cavité chauffante du bain-marie sec et laisser le flacon à 95°C, (ne pas dépasser 98°C) pendant au moins 7 minutes (ne pas dépasser 10 minutes de chauffe) sans agiter ni remuer.

l. Après 7 minutes, retirer le flacon du bain-marie sec, le placer dans une cache de plomb appropriée et le laisser refroidir à température ambiante pendant environ 10 minutes.

m. Mesurer la radioactivité du flacon contenant la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide en utilisant un activimètre étalonné et consigner le résultat.

n. Effectuer un contrôle de qualité selon les méthodes recommandées afin de vérifier la conformité aux spécifications (voir rubrique Propriétés/Effets).

o. Avant utilisation, inspecter visuellement la solution derrière un écran blindé à des fins de radioprotection. Utiliser uniquement des solutions limpides, sans particules visibles.

p. Conserver le flacon contenant la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide en position verticale dans un récipient avec blindage radio-protecteur à une température ne dépassant pas 25°C jusqu'à son utilisation.

Utiliser la solution injectable de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide dans les 4 heures qui suivent l'ajout de chlorure de gallium (⁶⁸Ga) au flacon de réaction.

Image 1: Procédure de reconstitution pour le générateur GalliaPharm de Eckert & Ziegler

Image 2: Procédure de reconstitution pour le générateur Galli Ad d'IRE

Contrôle de qualité

Effectuer les contrôles de qualité en Tableau 9 derrière un écran en verre blindé à des fins de radioprotection.

Tableau 9: Spécifications du produit d'imagerie radiomarqué gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide

Déterminer l'efficacité du radiomarquage du gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide:

Se procurer le matériel suivant:

q. ITLC SA ou ITLC SG

r. Acétate d'ammonium 1M: Méthanol (1:1 V/V)

s. Cuve de développement

t. Scanner radiométrique TLC

Procéder de manière suivante:

u. Verser la solution d'acétate d'ammonium 1M: méthanol (1:1 V/V) jusqu'à une hauteur de 3 à 4 mm dans la cuve de développement, couvrir la cuve et laisser équilibrer.

v. Appliquer une goutte de la solution injectable de gallium (68Ga) oxodotréotide sur une ligne tracée au crayon à 1 cm du bas de la bandelette ITLC.

w. Placer la bandelette ITLC dans la cuve de développement et la laisser développer jusqu'à une distance de 6 cm du point d'application (c.-à-d. au-dessus de la marque au crayon).

x. Lire la bandelette ITLC avec un scanner radiométrique TLC

y. Calculer la pureté radiochimique (RCP) par intégration des pics sur le chromatogramme. Ne pas utiliser le produit reconstitué si la RCP est inférieure à 95%.

z. Les spécifications du facteur de rétention (Rf) sont les suivantes pour ITLC SA ou ITLC SG:

ITLC SA: Espèces de gallium (⁶⁸Ga) non complexées, Rf = 0 à 0.1; gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide, Rf = 0.6 à 0.8

ITLC SG: Espèces de gallium (⁶⁸Ga) non complexées, Rf = 0 à 0.1; gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide, Rf = 0.8 à 1

Administration

Avant utilisation, inspecter visuellement la solution préparée de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide derrière un écran blindé à des fins de radioprotection. Utiliser uniquement des solutions limpides, sans particules visibles. Utiliser une seringue unidose équipée d'une aiguille stérile et d'un blindage protecteur, prélever de façon aseptique la solution préparée de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide avant l'administration.

Vérifier la radioactivité injectée en mesurant la radioactivité du flacon contenant la solution de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide avec un activimètre immédiatement avant l'administration au patient. S'assurer que la radioactivité injectée se situe à l'intérieur d'un écart de ±10 % de la dose recommandée. L'activimètre doit être étaloné et repecter les standards internationaux.

Une extravasation accidentelle peut entraîner une irritation locale en raison du pH acide de la solution de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide. En cas d'extravasation, arrêter l'injection, changer de site d'injection et irriguer la zone affectée avec une solution de chlorure de sodium.

Manipuler et éliminer les déchets radioactifs conformément aux réglementations correspondantes.

Manipulation du médicament

Après reconstitution et radiomarquage, manipuler la solution de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide en prenant les mesures de sécurité appropriées afin de minimiser l'exposition au rayonnement. Utiliser des gants étanches, une radioprotection efficace et des mesures de sécurité efficace lors de la préparation et la manipulation de la solution de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide.

Élimination

Ce médicament ne contenant pas d'agent conservateur, tout reliquat de solution doit être éliminé. L'élimination des déchets radioactifs doit se faire en accord avec les règlementations suisses (Ordonnance sur la radioprotection, ORAP, RS 814.501).

Numéro d’autorisation

66611 (Swissmedic)

Présentation

NETSPOT est distribué sous forme de trousse unidose pour la préparation d'une dose unique d'une injection de gallium (⁶⁸Ga) oxodotréotide radiomarqué.

La trousse contient:

• Flacon 1 (flacon de 10 ml en verre Ultra inerte de Type I Plus, capsule bleu clair): 40 mcg d'oxodotréotide, 5 mcg de 1,10-phénanthroline, 6 mcg d'acide gentisique, 20 mg de mannitol sous forme de poudre pour solution injectable.

• Flacon 2 (flacon de 10 ml en polymère d'oléfine cyclique, avec capsule jaune): tampon de réaction (volume d'environ 1 ml), 60 mg d'acide formique, 56.5 mg d'hydroxyde de sodium et de l'eau pour préparation injectable.

Le radionucléide n'est pas inclus dans la trousse. Avant la reconstitution et le radiomarquage avec le gallium (⁶⁸Ga), les contenus de cette trousse ne sont pas radioactifs.

Catégorie de remise A.

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mars 2021